1.1、肝素类药物定义及分类
肝素是一种存在于哺乳动物肥大细胞内的黏多糖类物质，具有抗凝血功能，因首先从肝脏中发现而得名，现主要从猪小肠粘膜中提取。
肝素类药物包括肝素原料药与肝素制剂。肝素原料药是由肝素粗品经过洗涤、分离、纯化等进一步加工得到的，用于肝素制剂生产的原料。肝素制剂是可直接应用于临床治疗的肝素类药物形式。肝素制剂制作流程包括从生猪小肠粘膜中提取肝素粗品，将提纯的肝素粗品加工成肝素原料药，再进一步将肝素原料药加工成可直接应用于临床治疗的肝素制剂（见图1-1）图1-1肝素制剂制作流程来源：八阙研究编辑整理根据分子量大小不同，肝素可分为标准肝素与低分子肝素，相应肝素原料药可分为标准肝素原料药与低分子肝素原料药，肝素制剂可分为标准肝素制剂与低分子肝素制剂。
标准肝素的分子量普遍分布于3,~30,，分子量不均衡，是临床上最早应用的肝素。
标准肝素制剂主要用于血液透析、导管术、体外循环、微血管手术等操作中的抗凝血处理，以及弥漫性血管内凝血和血栓的治疗。
标准肝素制剂具有易引起出血并发症、血小板减少和骨质疏松等副作用，现在临床上多被低分子肝素制剂取代，标准肝素制剂主要用作留置针封管液，以维持静脉导管通畅，减少拔管率。
低分子肝素由标准肝素通过解聚方法制成。
目前低分子肝素的主流制作方法有三种，分别为：
（1）硝酸裂解法：多用于制备那曲肝素钙、达肝素钠；
（2）β消除化学解聚法：多用于制备依诺肝素钠；
（3）肝素酶消化法：多用于制备亭扎肝素。
低分子肝素分子量分布于4,~8,之间，只有普通肝素的30%。不同解聚方法制成的不同品种低分子肝素因抗凝活性、分子结构、药物动力学特性等方面存在差异，临床上不可相互替代。
低分子肝素制剂主要用于治疗急性静脉血栓和急性冠脉综合症（心绞痛、心肌梗塞等），同时，在妇产科、生殖科等科室的抗凝血辅助治疗中作用日益突显。
低分子肝素制剂因分子量小、副作用小、抗凝效果更好，具有更广泛的医学用途。
目前肝素制剂为全科用药，医院各科室介入治疗前的抗凝血剂使用。
肝素制剂还可作其他临床用途，如：治疗静脉曲张、神经性皮炎、冻疮、抗过敏、抗病*、抗肿瘤等（见图1-2）。
图1-2肝素制剂临床应用
来源：八阙研究编辑整理
新版《国家医保药品目录》进一步细化了肝素制剂品种，将其分为：低分子肝素钠注射剂、低分子肝素钙注射剂、达肝素钠注射液、那屈肝素钙注射剂、依诺肝素钠注射剂、肝素钠注射液、肝素钙注射液和肝素钠封管注射液。截至年8月，在国家药监局注册的肝素注射剂主要有以下品种（见图2-3）。
图1-3国家药监局注册的肝素注射剂主要品种
药物名称商品名公司中文名中文商品名依诺肝素钠Clexane赛诺菲克赛那屈肝素钙Fraxiparine阿斯彭速碧林达肝素钠Fragmin辉瑞法安明贝米肝素钠HiborRovi稀保来源：国家药监局，八阙研究编辑整理
1.2、肝素类药物行业发展历程二十世纪初期，研究人员发现肝素。年静脉注射肝素钠的抗凝作用被证实；年肝素第一次在胸外科手术中被使用，加快了肝素商业化进程；年那屈肝素被发明，成为全球首个抗栓药物。20世纪70年代末期到现在，低分子肝素从发现走向兴盛，随着原研药专利到期，不同类型的肝素制剂被争相仿制。
二十世纪七十年代末，中国肝素类药物行业开始兴起，至今已有近40年的发展历程。
中国肝素类药物行业的发展历程可分为粗品出口、产业提升以及完整产业链建设三个阶段（见图1-4）。
图1-4中国肝素类药物行业发展历程
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（1）粗品出口阶段
肝素类药物行业发展初期，中国企业只具备肝素粗品生产能力，不具备肝素原料药与制剂生产能力。肝素粗品大多产自肉联厂，由于企业不具备标准化与规模化的生产能力，导致肝素粗品生产规模小，产地分散。外贸企业将粗品收购集中后直接出口，由国外企业将肝素粗品提纯成肝素原料药，再进一步将肝素原料药加工成可直接应用于临床治疗的肝素制剂。
（2）产业提升阶段
二十世纪九十年代末，针对肝素粗品生产作坊化乱象，国家商业部联合有关部门对肝素类药物行业进行整顿。肝素生产企业开始引进先进技术设备，进行工艺技术改造，并逐步走向规模化发展道路。相关企业开始具备制备质量符合GMP规范的肝素原料药的能力，显著提高了出口产品的经济附加值。这一阶段，肝素原料药代替肝素粗品成为中国肝素类药物行业主要出口对象，但肝素制剂生产企业仍大多集中于美国、德国等欧美发达国家，中国临床使用的肝素类药物需要从国外进口。
（3）完整产业链建设阶段
中国肝素类药物生产企业立足国内、国际两个市场，开辟了肝素原料与肝素制剂同步发展的道路。为完成中国从肝素原料药大国到肝素制剂大国的转型，应对日益增长的肝素类药物需求，提高本土企业在肝素类药物行业的市场份额与议价能力，以南京健友、烟台东诚为代表的肝素生产企业不断加大生产技术优化和产品研发投入。
目前，南京健友、河北常山、烟台东诚、齐鲁制药等企业已经完成技术积累，在制剂领域取得重大技术突破，从粗品到原料药再到制剂生产的完整产业链逐步形成。以上中国优势企业的技术水平与质量标准正逐步向欧美发达国家企业靠拢。同时，由于更丰富的肝素原料资源与更低的生产成本，中国企业生产同等质量的肝素制剂更具价格优势。
1.3、中国肝素类药物行业市场规模在中国，肝素类药物市场规模保持稳步快速增长的趋势。根据终端市场销售数据统计，-年，中国肝素类药物行业市场规模由33.8亿元人民币增长至50亿元人民币，期间年复合增长率为10.3%。
未来五年，低分子肝素制剂的销量增长仍将成为驱动行业市场规模扩张的首要原因。在此背景下，整体肝素类药物行业市场规模将以8.5%的年复合增长率持续增长，到年，市场规模有望上升至75.2亿元人民币（见图1-5）。
图1-5中国肝素类药物行业市场规模，-年预测
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中国肝素类药物市场规模持续快速增长，主要受如下三方面原因驱动：
（1）心血管病发病人数增长带动需求上升
根据《中国心血管病报告（摘要）》，心血管病死亡居城乡居民总死亡原因首位，其中城市心血管疾病死亡占比为42.6%，农村占比为45.0%。
现代社会人口老龄化加速、生活压力增大、饮食生活习惯变化等因素导致心血管病发病率升高。肝素类药物作为心血管病治疗领域重要的抗血栓、抗凝药物，需求量持续上升；
（2）抗凝意识的提升与用药场景的增加
在欧美发达国家，居民预防性抗凝意识已趋于普及，反观中国，较少有高危潜在患者会在疾病发生之前主动服药。
在欧美发达国家，医院各科室将抗凝血药品普遍用于术前、术中、术后的针对性抗凝血预防与治疗，但在中国，肝素类药物作为全科用药的功能尚未得到发挥。
未来，在国家*策宣传普及、国民健康意识提升、医生临床用药观念转变的背景下，肝素类药物将更多地应用于预防凝血，防止血栓形成，作为全科用药的宗旨也将实现，肝素类药物市场规模将有望出现较大幅度增长；
（3）国际国内*策与指南的推动
IUA发布的“静脉血栓栓塞的预防和治疗国际共识声明”指出重症呼吸疾病患者应当预防性应用肝素。
ACCP发布的《静脉血栓栓塞（VTE）抗栓治疗指南》推荐，癌症相关血栓患者长期抗凝治疗使用低分子肝素。
在各类指南的推荐下，肝素类药物依然是临床用药中的重要品种。《当前优先发展的高技术产业化重点领域指南》将抗心脑血管疾病类的药物列为重点领域。
“带量采购”*策的推行会进一步打破进口肝素原研药对中国市场的垄断，提高中国肝素类药物生产企业的议价能力与药品市场份额。指南与*策的完善与实施将继续推动中国肝素类仿制药市场规模增长。
1.4、中国肝素类药物行业产业链分析
中国肝素类药物行业产业链上游市场参与者包括提供猪小肠粘膜的生猪养殖、屠宰企业以及肝素粗品制造企业；中游环节主体为肝素原料药和肝素制剂生产企业；下游环节为临床用药市场（见图1-6）。
图1-6中国肝素类药物行业产业链
来源：八阙研究编辑整理
1.4.1上游分析
肝素类药物行业上游主体为肝素粗品供应商，包括生猪养殖、屠宰企业和肝素粗品生产企业。
肝素粗品的主要原材料是生猪小肠粘膜，因此生猪养殖业和屠宰业的发展对肝素粗品的产量有较大影响。中国拥有丰富的生猪资源，生猪出栏量占世界生猪出栏量50%以上，是世界主要的生猪养殖与屠宰国家。目前，受限于生猪规模化养殖比重较小，生猪小肠产量不能与生猪出栏量匹配。
中国牧业“十三五”规划（以下简称“规划”）明确提出：按照市场机制组织畜产品的生产、加工、销售，把分散的生产组合成具有一定规模的产业链。在规划的指导下，生猪养殖、屠宰业进一步向标准化、规模化方向转变，生猪小肠资源利用率提高，有利于肝素粗品的供给。
受年非洲猪瘟突发事件影响，年6月，全国生猪存栏数为2.4亿头，同比下降25%，能繁母猪2,万头，同比减少27%，预计年全年生猪出栏量继续下滑，进而影响肝素粗品、肝素原料药以及肝素制剂的供应和价格。
肝素粗品生产企业主要为肠衣加工厂或肉联厂。在中国企业加快产业链布局与肝素供应链上游监管加强的共同作用下，肝素粗品行业的竞争日趋激烈。
年，金坛市肠衣厂、长沙五里牌食品厂等数家肝素粗品生产企业的产品被FDA排除在美国进口肝素产品的供应链外，生产规模小、技术水平低、产品质量差的企业逐渐被行业淘汰。
肝素类药物的生产成本主要取决于肝素粗品价格，是否能够获得稳定的肝素粗品供应决定了肝素类药物生产企业的盈利能力。
目前，行业内主要肝素生产企业均与肝素粗品供应商建立了长期稳定的合作关系，如：深圳海普瑞在主要生猪养殖地区设置办事处采购肝素粗品，在深圳、成都均建有粗品加工基地，常州千红也与雨润集团合作成立润红生物，用于收购猪小肠，生产肝素粗品。
1.4.2中游分析肝素类药物行业中游包括肝素原料药与肝素制剂生产企业。肝素原料药的价格决定肝素制剂的成本。
高品质原料药需要较高的生产技术工艺与严格的质量监控，因此供应增长有限，是肝素制剂企业重点争夺的资源。
肝素原料属于特色原料药，区别于大宗交易型原料药，不追求规模效应与市场占有率，更加